De nieuwste anti-obesitasmiddelen zijn effectiever dan ooit

Niet méér eten dan je nodig hebt. Of zelfs tijdelijk wat mínder dan dat. Voor veel mensen gaat dat vanzelf. Maar voor nog meer mensen is dat een dagelijkse worsteling. In Nederland heeft nu meer dan de helft van alle volwassenen overgewicht, 15,7 procent zelfs ernstig overgewicht, obesitas. In koploperland de Verenigde Staten is bijna driekwart van de mensen te zwaar, meer dan de helft van hen heeft obesitas. En ook wereldwijd is in de meeste landen overgewicht nu een groter probleem dan ondergewicht.

Al decennia stijgt het aantal mensen met overgewicht en obesitas schrikbarend. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) riep obesitas al in 1997 uit tot een gezondheidsprobleem van epidemische proportie. Zeker, zwaarlijvige mensen kunnen gezond zijn, maar veel vaker gaat obesitas gepaard met ernstige aandoeningen en een lagere levensverwachting, zoals hart- en vaatziekten, diabetes, nierproblemen en kanker. Daarom zoeken wetenschappers al zo lang die ziekte bestaat naar manieren om die te temmen.

Ze testten diëten, zochten naar genen, hormonen en darmmicroben, bestudeerden hersengebieden en speurden vooral ook naar afslankmedicijnen. Het ene na het andere middel werd jubelend onthaald en vervolgens al snel weer van de markt gehaald vanwege ernstige en soms fatale bijwerkingen. Maar de laatste tien jaar hebben alle inzichten geleid tot een ware transformatie van de behandeling van obesitas. Er is een nieuwe generatie anti-obesitasmiddelen die effectiever zijn dan ooit. Het is de – voorlopige – kroon op een lange zoektocht naar verzadiging.

De eerste keuze voor iemand die gewicht wil kwijtraken is altijd een leefstijlaanpassing. Gezonder eten, meer bewegen, voldoende slapen, stress beperken. Dat kan iemand zelf doen, of onder professionele begeleiding. Het leidt vaak tot gewichtsverlies, soms aanzienlijk. Maar op de lange termijn krijgen veel trotse afvallers het verloren gewicht weer terug, soms zelfs meer dan het was.

„Mensen denken vaak dat we met ons denkvermogen ons eetgedrag sturen”, zegt internist Liesbeth van Rossum, hoogleraar obesitas in het Erasmus MC in Rotterdam. „Dan zeggen ze tegen iemand met obesitas: je moet wat minder eten. Of: je weet toch dat een appel gezonder is dan bonbons. Maar onze voedselkeuzes worden voor een groot deel door onbewuste hormonale processen gestuurd. En juist die zijn ontregeld bij mensen met obesitas. Het buikvet is ziek, chronisch ontstoken, waardoor de communicatie met de hersenen is verstoord. Hun verzadigingssysteem staat meer in de stand van honger.”

Veel van die veranderingen in het lijf van iemand met obesitas blijven bestaan, óók nadat ze zijn afgevallen. Het lichaam verbruikt minder energie, het hongergevoel blijft juist hoger.

Hierdoor komen veel mensen die zijn afgevallen na een tijdje weer aan – het bekende jojo-effect. „Ook na afvallen hebben obesitaspatiënten het hun leven lang moeilijker. Zij moeten veel meer moeite doen om op gewicht te blijven. De algemene norm van 150 minuten per week matig intensief bewegen is vaak niet genoeg, voor fors afgevallen patiënten moet dat 200 tot 300 minuten zijn, naast tweewekelijks spierversterkende oefeningen. Dat is in de praktijk lastig te halen soms.” Uit nieuw onderzoek blijkt dat na afvallen het vetweefsel niet helemaal terugveert naar de oude, gezonde versie. Van Rossum: „Je bent dus als afgevallen obesitaspatiënt in remissie, vergelijkbaar met iemand met een schildklieraandoening die goed onder controle is. Het orgaan waardoor je ziek werd, blijft aangetast.”

Dat dit zo werkt, weten we nu, na meer dan een eeuw van onderzoek. Maar het fenomeen is van alle tijden. Het is dan ook niet verwonderlijk dat al een eeuw lang verwoed is gezocht naar hulpmiddelen bij het afvallen. Een van de eerste, in de jaren 30, is het razend succesvolle 2,4-dinitrofenol (DNP). Dat jaagt de verbranding in lichaamscellen stevig aan. Maar het leidt tot ernstige, soms fatale oververhitting en wordt al snel weer verboden. Daarna komen amfetamines in zwang – maar die zijn verslavend en veroorzaken hoge bloeddruk en ernstige hartaandoeningen.

Alvleesklier van een hond

Aan het begin van de twintigste eeuw ontdekken wetenschappers het hormoon insuline. De alvleesklier maakt dat na het eten van suikerhoudend voedsel. Insuline zorgt dat glucose (suiker) in het bloed snel de weefsels in wordt geleid – een deel voor directe energie en een kleine reservevoorraad, en glucose die over is wordt als vet opgeslagen in vetweefsel. In 1921 wordt insuline voor het eerst uit een alvleesklier van een hond gehaald, en al snel worden de eerste mensen met suikerziekte (diabetes) ermee geholpen.

Al in die tijd valt artsen op dat mensen met obesitas vaak diabetes krijgen – later zal blijken dat hun weefsels ongevoelig zijn geworden voor insuline. Twee jaar later ontdekt men in diezelfde klier de tegenhanger van insuline, het hormoon glucagon, dat de bloedsuiker juist verhoogt. De twee hormonen houden met hun tegengestelde werking de bloedsuikerspiegel in evenwicht.

Het is in diezelfde tijd dat wetenschappers vermoeden dat er stofjes uit de darm bestaan die de stofwisseling beïnvloeden. Rond 1950 doen ze een belangrijke ontdekking: een gebied diep in de hersenen, de hypothalamus, blijkt verantwoordelijk voor het gevoel van verzadiging na het eten. Muizen bij wie dat gedeelte is beschadigd, blijven eten en worden dik. De vraag rijst of, net als bij bloedsuiker, ook bij verzadiging terugkoppelingsmechanismen spelen.

Signalen uit de darmen

In 1969 oppert de wetenschapper G.R. Hervey dat die verzadigingscentra in het brein worden aangestuurd door signalen uit de darmen en het vetweefsel. Een revolutionair idee, want tot dan toe dachten onderzoekers dat de enige functie van vetcellen was om vet op te slaan. Het opent de weg naar een heel andere manier van denken over het gevecht tegen obesitas.

In de jaren die volgen wordt het ene na het andere verzadigingshormoon uit darmen ontdekt. Én hun aangrijpingspunten in de hypothalamus – elk hormoon heeft daar zijn eigen receptor. Zo ontdekt men in 1970 het darmhormoon gastric inhibitory polypeptide (GIP; later omgedoopt tot glucose-dependent insulinotropic peptide), en rond 1986 glucagon-like peptide (GLP-1). Beide worden zo’n twintig minuten na het begin van een maaltijd afgegeven. Ze verbeteren de insuline-afgifte en remmen de eetlust.

Een ontdekking van Jeffrey Friedman in 1994 transformeert de kijk op obesitas pas echt. Het idee van Hervey blijkt te kloppen: vetweefsel blijkt een orgaan dat het hormoon leptine maakt. Muizen die door een genetisch defect geen leptine maken, worden drie keer zo dik als hun gezonde soortgenoten. En als Friedman bij die dikke muizen leptine inspuit worden ze weer dun.

De boodschap die leptine vanuit het vetweefsel geeft aan de hersenen is: er is brandstof genoeg, schroef het hongergevoel omlaag en de verbranding omhoog.

Wereldwijd zijn wetenschappers euforisch. Hét afvalmiddel lijkt gevonden. Maar tot ieders verbazing blijkt bij te zware mensen zónder dit genetische defect leptine helemaal niet te werken. Zij hébben namelijk geen tekort aan leptine, integendeel. Hoe meer vetcellen iemand heeft, hoe meer leptine er wordt gemaakt. Maar: hun brein is er ongevoeliger voor geworden.

Rond de eeuwwisseling wordt de tegenhanger van al die verzadigingshormonen ontdekt: het hongerhormoon ghreline. Dat maakt de lege maag, en het signaal aan de hersenen is: schroef het hongergevoel op, er is eten nodig.

Dankzij al die bevindingen wordt steeds duidelijker hoe honger en verzadiging worden gereguleerd in het lijf. Het is een delicate wisselwerking tussen darm, alvleesklier, vetweefsel en het brein, via tegengesteld werkende hormonen. En die wisselwerking is bij mensen met obesitas verstoord geraakt. De ontwikkeling van medicijnen op basis van de verzadigingshormonen is aan het begin van de 21ste eeuw in volle gang. Maar er wordt ook langs andere lijnen gezocht.

Want is er nog een tweede systeem dat de eetlust beïnvloedt: het hedonische systeem. Dat speelt een rol bij trek, beloning en ‘craving’, een sterke drang om iets te eten. Stoffen als serotonine en dopamine zijn daarbij betrokken. Er komen middelen die via dit systeem werken, zoals sibutramine in 1999. Het verhoogt het verzadigingsgevoel, maar ook het risico op hart- en vaatziekten. In 2010 wordt het alweer uit de handel genomen.

Een ander middel, rimonabant, blokkeert de werking van endocannabinoïden. Die lichaamseigen stoffen wekken de eetlust op – mensen die cannabis (wiet) roken kennen de ‘vreetkick’ die cannabinoïden opwekken. In 2006 komt rimonabant op de markt, het onderdrukt de eetlust en helpt mensen afvallen. Maar al snel blijkt dat het middel tot depressie en zelfs zelfmoord kan leiden. In 2009 is het alweer van de markt.

Verstoorde darmhormonen

Eindeloos lijkt de zoektocht naar veilige en effectieve obesitasmedicijnen. Onmogelijk bijna. Wetenschappers en farmaceuten durven nauwelijks nog nieuwe middelen te testen. Rond 2015 komt de kentering. Alle kennis, verzameld in een eeuw lang speuren, leidt eindelijk tot werkzame en veilige middelen.

Vooral het inzicht dat bij mensen met obesitas allerlei darmhormonen verstoord zijn geraakt, waaronder het verzadigingshormoon GLP-1, blijkt vruchtbaar. Middelen die deze hormonen nabootsen blijken razend goed te werken. Het veroorzaakt een ware schokgolf in het veld. De middelen zijn effectiever dan alle eerdere medicijnen, bij meer patiënten dan ooit, en ze verlagen ook het risico op hart- en vaatziekten bij deze patiënten. Het wetenschapstijdschrift Science roept die middelen dan ook uit tot de wetenschappelijke doorbraak van 2023.

Lees ook Een paar kilootjes kwijtraken met een serieus medicijn tegen overgewicht

Semaglutide, een middel van fabrikant Novo Nordisk, is een van de eerste anti-obesitasmiddelen die het darmhormoon GLP-1 nabootsen. Het is ontwikkeld voor de behandeling van diabetes type 2, maar al in de eerste studies blijkt dat deze patiënten met het middel makkelijk overtollig gewicht verliezen. Het is in sommige landen op de markt als Ozempic tegen diabetes type 2, en als Wegovy tegen obesitas, in een hogere dosering. Patiënten moeten het wekelijks injecteren met een wergwerpprikpen. In klinische studies bleek die hogere dosis, in combinatie met leefstijlveranderingen, erg effectief tegen obesitas: gemiddeld verloren deelnemers 15 procent van hun lichaamsgewicht in 16 maanden, de controlegroep slechts 2,4 procent. De bijwerkingen zijn vooral maag- en darmproblemen. Ernstiger maar zeldzaam is de acute alvleesklierontsteking.

Semaglutide tegen obesitas is in Nederland nog niet beschikbaar. Maar sinds 2022 worden wel twee andere anti-obesitasmiddelen – onder voorwaarden – vergoed door zorgverzekeraars. Een combinatiepil met de stoffen naltrexon en bupropion (merknaam Mysimba) werkt via het hedonische systeem. Die vermindert het hongergevoel en verhoogt de verzadiging. Ruim de helft van de patiënten verliest er meer dan 5 procent van hun gewicht mee, bijna een derde zelfs meer dan 10 procent.

Een tweede middel, liraglutide (Saxenda), bootst net als semaglutide de werking van het darmhormoon GLP-1 na. Ook die injecties remmen de eetlust en verhogen de verzadiging. Bijna twee derde van de patiënten verliest met liraglutide, in combinatie met leefstijlaanpassingen, meer dan 5 procent van het gewicht, een derde zelfs meer dan 10 procent.

Een derde middel met een heel andere werking, orlistat (Xenical), is ook beschikbaar in Nederland maar wordt niet vergoed. Het remt de opname van vetten uit voedsel door de darmen. Dat blijkt ook uit de bijwerkingen: olieachtige of dunne ontlasting en maag-darmklachten.

Proefperiode van drie maanden

Geen van de middelen werkt voor alle patiënten, en ook niet voor iedereen even goed. „Het is van tevoren niet te voorspellen voor wie welk middel het beste werkt”, zegt Van Rossum. „Daarom is er altijd een proefperiode van drie maanden. Alleen als er voldoende effect is gaan we ermee door.”

Semaglutide in de dosis tegen obesitas is al goedgekeurd door het Europese medicijnagentschap EMA. In Nederland beoordeelt het Zorginstituut momenteel of het vergoed zal worden. De hoop is dat dat snel gebeurt. En dat middel is nog maar het begin: nog veel effectievere middelen zijn onderweg. Zo is er tirzepatide van fabrikant Eli Lily (merknaam Mounjaro). Dat bootst de werking van twéé verzadigingshormonen na: naast GLP-1 ook GIP. Die twee versterken elkaar: ook GIP verbetert de insulineafgifte en remt de eetlust, en het stimuleert bovendien de aanmaak van andere darmhormonen.

Dit middel bleek in combinatie met leefstijlveranderingen nóg effectiever dan semaglutide. Gemiddeld verloren behandelde deelnemers met de hoogste geteste dosis 21 procent van hun lichaamsgewicht in 17 maanden, de controlegroep 3,1 procent. Ruim een derde van de patiënten verloor zelfs een kwart of meer. De gemelde bijwerkingen kwamen overeen met die van semaglutide, met name misselijkheid, diarree of verstopping, en in zeldzame gevallen alvleesklierontsteking.

Eind 2023 is het middel in Europa toegelaten voor behandeling van zowel diabetes als obesitas. In Nederland is tirzepatide nog niet leverbaar. Het wordt wel sinds oktober 2023 vergoed voor de behandeling van diabetes.

En het einde is nog niet in zicht. Want dezelfde fabrikant maakte ook retatrutide, een middel dat drie darmhormonen nabootst: GLP-1, GIP, en glucagon. En dat is nóg effectiever. In combinatie met een leefstijlprogramma verloren patiënten met de hoogste geteste dosering in 11 maanden gemiddeld 24 procent van hun gewicht – de controlegroep slechts 2,1 procent. En wat nooit eerder is gezien: er was niemand bij wie de behandeling géén effect had. En ruim een kwart van de behandelde deelnemers verloor 30 procent van het gewicht of meer. Naast de bekende maag-darmbijwerkingen rapporteerden sommige deelnemers ook hartkloppingen, maar die verdwenen na een half jaar.

Medicijnlandschap

Er zijn nog veel meer middelen onderweg, weet Van Rossum. „Hooggedoseerde GLP-1 in tabletvorm, immuunmodulerende middelen, andere combinaties van darmhormonen. Binnen drie jaar zal het medicijnenlandschap volledig veranderd zijn.” Wat de plaats wordt van al die middelen, dat wordt de vraag. „We weten tenslotte de prijzen nog niet, en we moeten ook de effecten op lange termijn afwachten.”

De leefstijl aanpakken zal altijd de spil blijven, zegt Van Rossum. „Deze middelen zijn vooral voor mensen met obesitas die willen afvallen en die het niet redden met alleen leefstijlveranderingen”, zegt Van Rossum. Zo worden de nu beschikbare middelen ook voorgeschreven: eerst moet een patiënt zijn of haar leefstijl verbeteren, onder begeleiding. Daarbij kijken professionals steeds vaker ook naar stress, slaapgedrag, psychische, financiële of sociale problemen en medicijngebruik.

Lukt het niet dan is medicatie of een maagoperatie een optie. „Tot nu toe is een maagverkleining het meest effectief tegen obesitas”, zegt Van Rossum, „maar het effect van de allernieuwste middelen lijkt zeer vergelijkbaar. Met al die behandelopties, kunnen we steeds meer maatwerk leveren.”

De nieuwe medicijnen bieden een belangrijk nieuw puzzelstukje waarmee we mensen kunnen helpen die nu obesitas hebben, vindt Van Rossum. „Maar de grote klapper moet komen uit preventie: door verandering van het voedselaanbod in de supermarkt, in kantines, op straat, met een reclameverbod op ongezonde producten, prijsmaatregelen. Alleen met een heel pakket aan maatregelen kunnen we voorkomen dat weer een volgende generatie obesitaspatiënten opgroeit.”