De 86-voudig international Brehme was een van de uitblinkers op het WK in 1990. Toen bezorgde hij Duitsland de wereldtitel door vijf minuten voor tijd tegen Argentinië een strafschop te benutten: 1-0. De ploeg van bondscoach Franz Beckenbauer veroverde in Italië de derde wereldtitel voor Duitsland.
Op hetzelfde WK was Brehme verantwoordelijk voor de uitschakeling van Oranje in de achtste finales. Brehme verraste doelman Hans van Breukelen met een fraai schot in de verre hoek: 2-1.
In clubverband speelde Brehme voor onder meer Bayern München, Saarbrücken, Kaiserslautern, Real Zaragoza en Internazionale. Hij werd twee keer landskampioen van Duitsland (met Bayern München en Kaiserslautern) en een keer van Italië (Internazionale). In 1991 veroverde hij met Inter de UEFA-cup.
Na zijn voetbalcarrière werd Brehme in Duitsland actief als trainer. Bij zowel Kaiserslautern als Unterhaching kwam hij niet verder dan een kort dienstverband. Zijn laatste klus was bij VfB Stuttgart, waar hij in het seizoen 2005/2006 assistent-trainer was. Afgelopen jaren was Brehme ambassadeur van de nationale voetbalbond.