Generieke pillen zijn kopieën van het origineel. Waarom klagen patiënten er dan toch over?

‘Eigenlijk’, zegt René Klasen bescheiden tijdens een rondleiding langs sterilisatievaten, lopende banden en luchtzuiveringsinstallaties, ‘zijn wij deels gewoon een soort cup-a-soupfabriek. Maar dan eentje met extreem strikte protocollen.’

Het zijn protocollen die elke vorm van toeval moeten uitsluiten. Zo schrijven zij voor dat medewerkers regelmatig moeten aantonen dat zij staand op één been hun beschermende kleding kunnen aantrekken, zónder dat het pak de (wat viezere) grond raakt. De hoeken van de muren en plafonds zijn afgerond, zodat ze beter zijn schoon te maken. En voor creatieve laboranten die op een dag zich afvragen ‘wat zou er gebeuren als ik dit flesje links- in plaats van rechtsom schud?’ is geen plaats: afwijken van de gebaande paden is géén optie.

Klasen is woordvoerder van Teva Haarlem, en daar, naast de Ikea, maken ze geen cup-a-soup, maar medicijnen voor de behandeling van kanker die de hele wereld overgaan. De simpele ‘soepversie’: Teva koopt grondstoffen in, mengt die met een oplosmiddel, vult dit af in flesjes en verscheept de boel weer de aardbol over. Ingewikkelde versie: de actieve stof wordt opgeslagen in minuscule vetbolletjes waardoor het medicijn meer gericht zijn werk kan doen in het lichaam. Maar voor beide versies geldt: elke minuscule stap in dat proces ligt vast en wordt elke keer opnieuw vastgelegd. Bacteriën en micro-organismen mogen geen enkele kans krijgen zich in de middelen of in de verpakking te vestigen, het water om de flesjes te reinigen en de medicijnen mee te maken komt uit een eigen waterfabriek en elke maand is er wel een inspectie uit de Verenigde Staten, Brazilië of gewoon Nederland. ‘Ik denk dat geen enkele industrie zo streng wordt gecontroleerd als de onze’, zegt Klasen.

Toch kan dat alles niet voorkomen dat er argwaan bestaat over medicijnen zoals die in Haarlem worden geproduceerd. Teva maakt namelijk generieke medicijnen, kopieën van middelen waarop het patent is verlopen en die daardoor tientallen procenten in prijs dalen. Het recept voor die medicijnen ligt immers al klaar, de werking is al zeker tien jaar in de praktijk bewezen en nieuwe ‘trials’ – de langdurige en extreem kostbare onderzoeksfases waarin de middelen op werkzaamheid en veiligheid worden getoetst op patiënten – zijn niet meer nodig.

Goedkoop

Uitgangspunt van medicijnenverstrekking in Nederland is dan ook: generieke medicijnen als dat kan, specialité (het originele middel) als het moet. Zorgverzekeraars zien er nauwlettend op toe dat apothekers zo veel mogelijk generieke middelen verstrekken, om zo de zorgkosten – met miljarden euro’s – te drukken. Maar die middelen zijn ook omgeven met de vraag: werken ze echt zo goed als de specialité?

Patiënten zijn daar niet van overtuigd, bleek vorig jaar uit een onderzoek van veertien patiëntenorganisaties zoals het Longfonds en de Harteraad onder hun achterban. Bijna een miljoen Nederlanders moet minimaal eenmaal per jaar wisselen van medicatie om niet-medische redenen. Van een duur merkmedicijn naar een goedkopere, generieke variant, maar veel vaker nog: van het ene generieke middel naar het andere. Omdat er een tekort is aan een middel, omdat het voorkeursmedicijn van de zorgverzekeraar verandert, of omdat een apotheker bij een ander generiek middel een grotere winstmarge kan bedingen.

Dat wisselen heeft een ‘enorme impact’ op het leven van die mensen, schreven de patiëntenorganisaties in hun rapport Wisselen van medicijnen. Liefst 40 procent zou bijwerkingen ervaren van de andere middelen, 34 procent voelt zich zieker na de wissel dan ervoor.

Nachtmerries

Ook kinderlongarts Peter Merkus, werkzaam in het Radboudumc Amalia Kinderziekenhuis in Nijmegen, komt situaties tegen waarbij zijn jonge patiëntjes negatieve gevolgen ondervinden van een medicatieswitch. Het is zijn gewoonte om bij jonge kinderen met astma de ouders altijd te vragen naar de nachtrust. Die wil nog weleens lijden onder de benauwdheidsklachten van de kinderen. Zo’n tweeënhalf jaar geleden begon hem op te vallen dat ouders geregeld klaagden over de nachtmerries van hun zoon of dochter. ‘Wat moet ík daarmee?’, dacht hij in eerste instantie, tot in een gesprek toevallig ter sprake kwam dat de nare dromen begonnen op te spelen na een wissel van specialité-astmapil Singulair naar generieke astmapil montelukast. ‘Daarna ben ik er gericht naar gaan vragen en hoorde ik vaker: toen we de switch hadden gemaakt, kwamen de nachtmerries. Als ik daarop specifiek Singulair voorschreef, verdwenen de klachten weer.’

Het is bekend, zegt Merkus, dat de werkzame moleculen die de astmaklachten in toom houden nachtmerries als bijwerking kunnen hebben. Zijn vermoeden is dat de net iets andere samenstelling van de generieke pil bij sommige jonge kinderen leidt tot meer of snellere opname van het medicijn in het lichaam en daarmee vaker tot nachtmerries. Maar dat onomstotelijk, dubbelblind bewijzen is lastig, omdat subsidies van de overheid moeilijk te krijgen zijn en geen van de betrokken bedrijven er belang bij heeft hier kostbaar onderzoek naar te doen.

Kinderarts en klinisch farmacoloog Lonneke van Onzenoort, die werkt in het Máxima Medisch Centrum in Veldhoven, heeft vergelijkbare verhalen. Een meisje dat hartkloppingen kreeg van haar ADD-medicatie, die als sneeuw voor de zon verdwenen bij hetzelfde middel van een ander merk. Een 14-jarig meisje bij wie de epileptische aanvallen plots toenemen als ze zonder overleg door de apotheker op een ander merk is overgezet. Van Onzenoort: ‘We weten dat er marge zit in de bio-equivalentie van de middelen. Dat betekent dat de werking van het medicijn in het lichaam kan verschillen tussen middelen met dezelfde stof. Dan kan het voorkomen dat je opeens veel meer bijwerkingen krijgt als je wisselt van medicatie, omdat je lichaam anders reageert op het nieuwe middel. Het kan best even duren voordat je opnieuw goed bent ingesteld.’

Om het cruijffiaans uit te drukken: de generieke versie van een specialité is wel hetzelfde, maar niet identiek. De hoeveelheid werkzame stof is hetzelfde, de toedieningsvorm vaak ook, de dosering evenzeer. Maar de grootte, kleur, hulpstoffen en vulstoffen kunnen verschillen.

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) ziet er in Nederland op toe dat alle middelen aan alle eisen voldoen. Denk bij het College niet aan laboratoria vol pruttelende erlenmeyers, hier werken dossiervreters, die zich vastbijten in eindeloze hoeveelheden statistische analysemodellen, in houdbaarheids- en kwaliteitseisen van medicijnen. Generiekenspecialist Pieter Glerum is een van hen en hij legt graag uit hoe generieke medicijnen worden gecontroleerd. ‘Er lijkt een gedachte te zijn dat een generiek medicijn slechter is, omdat het goedkoper is, maar dit is nergens op gestoeld. Die perceptie moeten we echt wegnemen, de controles zijn minstens even streng.’

Bio-equivalent

Die verlopen als volgt: proefpersonen nemen de ene dag het specialitémiddel in en de andere dag het generieke middel. In zo’n studie, waarvoor een Europese handleiding van dertig kantjes bestaat, worden vervolgens twee kritieke waarden bepaald: de C-max-waarde is het moment dat de medicijnconcentratie in het bloed het hoogst is, de Area Under the Curve (AUC) is de waarde die laat zien wat de totale hoeveelheid medicijn is dat door het lichaam is opgenomen.

En nu komt het: met een statistische analyse wordt per proefpersoon de waarde van het generieke middel en de specialité vergeleken. Het gemiddelde van al die vergelijkingen moet tussen de 80 en 125 procent liggen, voor zowel de C-max als de AUC. In de praktijk ligt het gemiddelde veel dichter bij de 100 procent, onder andere omdat er rondom het gemiddelde nog een onzekerheidsmarge (‘betrouwbaarheidsinterval’) wordt berekend, waarvan de boven- en ondergrens óók tussen de 80 en 125 procent moet liggen.

Daarnaast schommelt bij álle medicatie de opnamemarge: na een antikaterontbijt van drie eieren met spek reageert je lichaam immers anders dan bij een speltcracker met biologische geitenkaas. Alleen bij specifieke middelen die zeer nauw luisteren, zoals anti-afstotingsmiddelen, is de toegestane marge kleiner.

Zwarte doos

Kinderarts Van Onzenoort zet dan ook vraagtekens bij de algemeen geldende marges: als het ene generieke middel dicht bij de 80 procent medicijnconcentratie van het origineel zit, en het volgende generieke middel dichter bij de 125, dan is het sterkteverschil aanzienlijk. Drifting heet het verschijnsel, de opeenschakeling van generieke middelen, waardoor je steeds verder van het originele middel dreigt af te drijven. Niet ondenkbeeldig: 80 procent van alle medicatiewisselingen in de apotheek is van generiek op generiek: Maar, zegt het CBG, ook daar hebben we onderzoek naar gedaan en het risico daarop in de praktijk blijkt bijzonder klein. De variatie op twee verschillende dagen van hetzelfde middel is net zo groot als de variatie tussen twee middelen van verschillende fabrikanten.

Er zijn wat de kinderartsen betreft onvoldoende garanties dat een medicijnwissel niet tot problemen leidt. ‘De biologische equivalentie wordt getest bij kleine groepen, gezonde proefpersonen. Daardoor kunnen de resultaten in de praktijk bij een andere populatie wel degelijk afwijken. Patiënten verwerken medicijnen nu eenmaal verschillend door verschil in leeftijd, geslacht, stofwisseling en dna’, zegt Merkus. Daar is CBG-specialist Glerum het niet mee eens. ‘Er zijn wetenschappelijk geen sterke argumenten te verzinnen waarom bio-equivalentie bij volwassenen géén bio-equivalentie bij kinderen zou betekenen.’

Toch, zegt Merkus, het lichaam, en in het bijzonder het jonge lichaam, kan heel anders reageren op middelen dan uit alle trials is gebleken. Voor veel geneesmiddelen is dit gewoon nog niet goed onderzocht. Merkus: ‘Als er dan nog wordt gewisseld van het ene naar het andere medicijn, voeg je nog een onbekende factor toe aan de zwarte doos die medicatietoediening bij kinderen soms al is. Er is echt meer onderzoek nodig. Vulstoffen kunnen voor volwassenen volstrekt onbelangrijk of ongevaarlijk zijn, maar we weten gewoon niet of dat ook voor kinderen geldt.’