De natuurkunde van tumor en wijn

De brouwer is er blij mee, maar voor de bioloog is het een raadsel: waarom maakt een gistcel alcohol? Gist, een eencellige schimmel, zou uit de suikers die hij gebruikt veel meer energie kunnen halen door die volledig te verteren. Waarom stopt hij halverwege bij alcohol, wat bepaald geen onschuldig goedje is?

Omdat voor volledig verteren zuurstof nodig en voor vergisten niet, is het voor de hand liggende antwoord. Maar ook met voldoende zuurstof in de buurt gaat gist op een gegeven moment over op het omzetten van suikers in alcohol. De gistcel lijkt dan aan de grens van zijn kunnen te zijn gekomen. Maar wat is dan die grens? Gistonderzoekers hadden verscheidene grenzen op het oog. En bacterieonderzoekers zochten in hún cellen naar zulke grenzen, net als fysiologen in menselijke lichaamscellen, want ook daar komt onvolledige vertering voor.

Ze hebben allemaal eigen verklaringen. Maar wie over al die verschillende celtypen heen kijkt, ziet dat dit biologische fenomeen is terug te voeren op basale natuurkunde, betogen onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen deze week in vakblad Nature Metabolism. Het gaat allemaal terug naar de thermodynamica, zegt onderzoeksleider Matthias Heinemann. “Je kunt het vergelijken met een machine die een uitlaatklep heeft om stoom af te voeren en te voorkomen dat de machine oververhit raakt. Dat moet de machinerie van een cel ook.”

Erwin Schrödinger

Als het in de cel inderdaad alleen maar zou gaan om de afvoer van overtollige warmte, was Heinemanns verhaal snel uit. Maar in de cel draait het niet om warmte, maar om wat natuurkundigen de Gibbs energie noemen. Warmte is een deel daarvan, maar de Gibbs energie heeft ook andere bestanddelen. Het is een klassiek begrip uit de thermodynamica, en de onderzoekslijn van Heinemann voert terug naar de vraag die de grote natuurkundige Erwin Schrödinger 75 jaar geleden stelde: Wat is leven?

Wij zijn leven gewend, maar voor natuurkundigen is het eigenlijk een merkwaardig fenomeen. De wetten van hun thermodynamica zeggen dat orde vervalt tot chaos en niet andersom; het kopje valt uiteen in scherven, en nooit stijgen de scherven omhoog tot een geheel. Maar dat is precies wat het leven wel doet: bestanddelen die zich zouden kunnen uitspreiden in een eeuwige, vredige chaos, besluiten om een organisme te vormen. En dat weet zichzelf nog in stand te houden ook. Die orde kan bestaan, concludeerde Schrödinger, doordat leven zich voedt met stoffen, zoals suikers, en die omzet in hun meest waardeloze en chaotische vorm: Gibbs energie.

Schrödinger had gelijk, zegt Heinemann. “Maar we kunnen er nu aan toevoegen dat er een grens zit aan dat mechanisme. Een fundamenteel thermodynamische grens.” De Groningse onderzoekers hebben die grens aangetoond door een thermodynamisch schema te maken van een gistcel. In zo’n cel voltrekken zich meer dan duizend chemische reacties en bij iedere reactie komt Gibbs energie vrij. Door in hun model te spelen met de afvoer van die energie, konden de onderzoekers precies voorspellen wanneer een gistcel overgaat van volledige afbraak van suikers naar onvolledige afbraak, dus wanneer de vergisting begint.

Stofwisseling

De sleutel ligt dus in de thermodynamica, in de afvoer van die Gibbs energie, maar waar moet die sleutel in worden gestoken? Welke mechanisme heeft de cel om terug te schakelen van volledige afbraak naar vergisting? “Dat is nu de grote vraag, want we weten het nog niet”, zegt Heinemann. “Het kan zijn dat cellen een mechanisme hebben om te meten hoe hard hun eigen stofwisseling draait. Maar het kan ook komen door die stofwisseling zelf.”

Stofwisseling, legt de Groningse hoogleraar uit, zorgt voor beweging in de cel. Die meer dan duizend chemische reacties worden in gang gezet door enzymen, eiwitten die een sleutelfunctie hebben in de stofwisseling van de cel. Bij die chemische reacties komt Gibbs energie vrij en die geeft die enzymen als het ware een duw. Het vermoeden is nu dat als die enzymen te hard door de cel worden geslingerd, de stofwisseling als vanzelf een tandje lager gaat. Een automatische terugkoppeling dus, om de cel te beschermen.

Maar als een gistcel door het verteren van suikers problemen krijgt met de afvoer van die vrijkomende Gibbs energie, waarom zet hij dan zijn stofwisseling niet gewoon even stil? In plaats van overstappen op die halfbakken vergisting, zou hij toch ook kunnen stoppen met eten?

Ja, zegt Heinemann. Maar overstappen op vergisting heeft voor de cel het voordeel dat hij toch kan doorgroeien ook al kan hij de beschikbare suikers niet meer volledig benutten. Half verteren is dan nog altijd beter dan onbenut laten.

Van die mogelijkheid maken kankercellen gebruik. Hun ongeremde groei is mogelijk doordat ze de ruim aanwezige voedingsstoffen niet volledig verteren, maar vergisten. Dat werd een kleine eeuw geleden ontdekt door de Duitse Nobelprijswinnaar Otto Warburg en heet het Warburg-effect. Heinemann hoopt in een vervolgproject te kunnen onderzoeken of de nieuwe kennis van de onderliggende thermodynamica kan worden ingezet in de strijd tegen kanker. Bij de stofwisseling in de kankercel wordt lactaat gevormd. Heinemann: “Dat is de uitlaatklep van de kankercel. En als we een manier vinden om die af te sluiten, zal die cel sterven.”

Ingenieur van leven

De 46-jarige Matthias Heinemann volgde zijn ingenieursopleiding aan de universiteit van Stuttgart, promoveerde in Aken en kreeg aan aanstelling aan de prestigieuze technische universiteit van Zürich (ETH), waar hij de overstap maakte van ingenieurswetenschappen naar de biologie. “Ingenieurs bouwen oplossingen voor problemen, maar ik was geïnteresseerd in de werking van biologische systemen. Het ontrafelen daarvan is eigenlijk reversed engineering.”

Heinemann kreeg acht jaar geleden een aanstelling in Groningen, waar hij sindsdien heeft gewerkt aan de stofwisseling van cellen. “Heel fundamenteel onderzoek waarvoor je in Nederland moeilijk financiering krijgt.” Toch heeft Heinemann dit fundamentele werk kunnen doen. “Ik heb bij de overgang van Zürich naar Groningen goed onderhandeld en van de universiteit de ruimte gekregen voor deze onderzoekslijn.”

Nu zou je voor een project als dit aankloppen bij de European Research Council (ERC), een fonds van de EU dat ruimte biedt voor fundamenteel onderzoek. Nederlandse onderzoekers doen het goed bij de ERC. “Nog wel”, zegt Heinemann. “Maar dat is te danken aan investeringen in het verleden. Investeringen die Nederland niet meer in die omvang doet. Over vijftien jaar zullen Nederlandse onderzoekers het zo goed niet meer doen. In de ondersteuning van fundamenteel onderzoek schiet Nederland tekort.”

Bij een subsidieaanvraag moet je in de regel aangeven waar je onderzoek toepassing zal vinden. Acht jaar geleden had Heinemann dat niet gekund. Nu is dat anders: “Nu we aanwijzingen hebben dat dit mechanisme ook in kankercellen een rol speelt, kunnen we gaan kijken of er therapeutische mogelijkheden zijn. Fundamenteel onderzoek kan leiden tot toepassingen die je niet kunt voorzien.”

Lees ook:

Reden voor optimisme over immuuntherapie tegen kanker

Oncologen krijgen steeds meer zicht op hoe zij afweercellen zo kunnen instrueren dat die tumoren te lijf gaan.

Een miljard euro, voor wetenschappelijk toptalent én voor teamwetenschap

NWO, de organisatie die het wetenschapsbudget van de overheid verdeelt, presenteert vandaag zijn nieuwe strategie. Een interview met voorzitter Stan Gielen: heeft hij wel een duidelijke koers?