Dit medicijn kan uw kind redden (of misschien schaden)
Een Nederlands onderzoek onder zwangere vrouwen werd deze week wereldnieuws, nadat opvallend veel baby’s waren overleden en het medicijn waarschijnlijk meer kwaad dan goed had gedaan. Hoe worden patiënten beschermd als ze meedoen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek? En is het testen van medicijnen op zwangere vrouwen wel verantwoord? Ja, zeggen experts. ‘Het alternatief is ongeteste medicijnen, en dat is veel erger.’
‘Geachte mevrouw,
(…) We begrijpen dat dit een moeilijke periode is, maar we adviseren u deze informatiebrief goed door te lezen, zodat u begrijpt waarom dit onderzoek wordt verricht en wat het onderzoek precies inhoudt voor u. U beslist zelf of u wilt meedoen. Voordat u de beslissing neemt, is het belangrijk om meer te weten over het onderzoek. Bespreek het met uw partner, vrienden en/of familie.’
Zo begint de vier pagina’s tellende Nederlandstalige informatiebrief van het zogeheten Strider-onderzoek, een grote internationale studie die antwoord moet geven op de vraag of het middel sildenafil gunstig uitpakt bij ernstige groeivertraging van baby’s in de baarmoeder. Het gaat hierbij om baby’s die met 22 weken geen 400 maar 200 gram wegen. De overlevingskans – in de baarmoeder en kort na de geboorte – is dan 40 tot 50 procent. En als de kinderen het halen, is de gezondheid vaak zwak.
Viagra
Sildenafil is een vaatverwijder, ook wel bekend als Viagra, die mogelijk de functie van de moederkoek zou kunnen verbeteren. Uit de informatiebrief: ‘Op dit moment weten we, op basis van twee kleine klinische studies en diverse dierstudies, dat sildenafil de groei van de baby zou kunnen verbeteren doordat het de doorbloeding van de moederkoek verbetert. Maar dit is nog onvoldoende uitgezocht om in de dagelijkse klinische praktijk te kunnen toepassen. Om in de toekomst wel een antwoord op deze vraag te kunnen geven vragen wij u (...) medewerking aan deze studie.’
Ruim 180 moeders ondertekenden de brief waarin ze toestemming geven voor deelname aan het onderzoek. Dit was een kans om hun ongeboren baby te helpen, die anders een slechte overlevingskans zou hebben.
Maar met de kennis van nu hadden ze die handtekening waarschijnlijk niet gezet. Medische proef gestaakt na dode baby’s, schreef de internationale pers deze week, van CNN tot BBC, nadat eerder Nederlandse media erover hadden bericht.
Hoofdonderzoeker gynaecoloog Wessel Ganzevoort van het Amsterdam UMC, wiens portret nog groot te zien was op trams en billboards rondom de fusie van de Amsterdamse academische ziekenhuizen VUmc en AMC, kreeg de schrik van zijn leven bij een geplande tussentijdse evaluatie van zijn onderzoek door een onafhankelijke commissie. Negentien dode baby’s in de sildenafil-groep, versus negen in de placebo-groep (zwangere vrouwen in de controlegroep die een niet werkend middel kregen). In de sildenafilgroep kregen ook meer baby’s een longaandoening (zeventien) dan in de controlegroep (drie).
Direct stoppen dat onderzoek, oordeelde Ganzevoort binnen een half uur, om daarna met zijn team alle deelnemende vrouwen te bellen om ze te laten weten geen pillen meer te slikken in het kader van de studie. ‘Ik ben geschokt’, zei hij dinsdag in een interview in de Volkskrant. ‘Het laatste wat je wil, is patiënten schaden.’
De NOS interviewde deze week een 29-jarige deelneemster aan het onderzoek dat haar vroeggeboren baby verloor: het kind stierf na longproblemen. Eerst had de moeder er vrede mee, ze had immers alles gedaan om haar baby te redden. Maar nu overheerst schuldgevoel, zegt ze tegen de NOS. ‘Ik heb willens en wetens dat document ondertekend. Als ik dit van tevoren had geweten... Dit is echt niet goed voor mijn verwerking. Het doet me veel pijn.’
De uitkomst roept de vraag op of er wel zorgvuldig is gehandeld bij de proef. Op sociale media klinken verontwaardigde reacties. ‘Wow dat is heftig zoveel dode baby’s door uitproberen #viagra’. En op Facebook: ‘Stil van... Zeg dat dit niet waar is! Wetenschap en Farmacie wanneer worden we wakker...’
Gestopt
Twee andere recente voorbeelden van voortijdig gestaakte studies:
In 2016 werd een landelijk onderzoek met patiënten met galwegkanker voortijdig stopgezet nadat 14 van de 56 deelnemers waren overleden. De studie vergeleek twee methoden om overtollig gal uit de lever af te voeren, voorafgaand aan de operatie. In de groep bij wie een drain in de lever werd geplaatst om de gal af te voeren overleden elf patiënten. In de groep bij wie dat via een buisje in de keel werd ingebracht, waren dat er drie. De onderzoekers waren zeer verrast door de grote verschillen. Galwegkanker is een ziekte met een slechte prognose. De studie werd geleid door wat toen nog het AMC heette.
In 2017 zette het UMC Utrecht een studie stil, nadat twee patiënten waren overleden aan de gevolgen van een stamceltransplantatie. Er werd gehoopt dat deze behandeling effectief zou zijn bij de Vlinderziekte, een erfelijke en ongeneeslijke huidziekte waaraan patiënten vaak al op jonge leeftijd overlijden. Officieel heet deze ziekte epidermolysis bullosa (EB). Eerdere transplantaties in de VS hadden juist veelbelovende resultaten laten zien.
‘Een incident als dit wakkert het wantrouwen aan’, zegt klinisch ethicus Erwin Kompanje van het Erasmus MC, een van de ziekenhuizen die aan de studie deelnemen. ‘Maar geloof mij, alle betrokkenen, ook de farmaceutische industrie doen al het mogelijke om dit soort risico’s te minimaliseren. Vergeet niet: ook Viagra krijg hierdoor een klap.’ De Strider-studie wordt overigens door de overheid gefinancierd.
Volgens Kompanje ligt de lat voor het testen van medicijnen in Nederland hoog. ‘Je test om te beginnen altijd in fases. Eerst op dieren, dan op kleine schaal op gezonde vrijwilligers en pas in laatste instantie op de patiënten om wie het gaat.’ Voor de laatste fase, de proef met de patiënten, is toestemming nodig van de Medisch Ethische Commissies (METC’s) van de deelnemende ziekenhuizen. Dat is wettelijk vastgelegd.
Zo’n METC is een gezelschap van doorgaans tien à vijftien experts die afwegen of de mogelijke risico’s voor de proefpersonen opwegen tegen de mogelijke baten. ‘Dat zijn dure vergaderingen’, grapt Kompanje, zelf ook lid van de METC. Op last van deze commissie moeten de onderzoekers vaak hun methode aanpassen of de voorlichting aan patiënten verbeteren. Een onderzoeksvoorstel helemaal afwijzen, dat gebeurt zelden. ‘Maar we zijn er voor de patiënt, niet voor de wetenschap.’
Als de proefpersonen veel risico lopen of als het om een kwetsbare groep patiënten gaat, wordt de proef begeleid door een onafhankelijke commissie die een vinger aan de pols houdt. De viagra-studie had zo’n Data Safety Monitoring Board die tussentijds – op vastgelegde momenten – de resultaten bekeek, wat uiteindelijk leidde tot stopzetting van de studie. Kompanje: ‘Zo’n board kan zeggen: dit is niet acceptabel. Wij zien te weinig opbrengst, te veel bijwerkingen. Dan wordt de studie gestaakt. De onderzoekers zijn doorgaans niet blij als zo’n board wordt ingesteld, want het vertraagt de zaken behoorlijk.’
Er worden geregeld studies gestaakt. ‘Maar dat haalt de krant niet, omdat de gevolgen niet zo dramatisch zijn. Dat de Viagra de baby’s waarschijnlijk meer kwaad dan goed heeft gedaan, noemt Kompanje ‘onvoorzien’. Er waren voor de foetus, noch de vrouw risico’s bekend uit eerdere kleine studies en proefdieronderzoek. ‘Je probeert zo zorgvuldig mogelijk te zijn, maar dit soort collateral damage is nooit helemaal te voorkomen. Je móét een keer testen op patiënten. Je moet dit soort onderzoek doen, anders kom je niet vooruit.’
Ronkende krantenkoppen
Onderzoek bij zwangere vrouwen is schaars, ze worden in vrijwel alle onderzoeken juist uitgesloten van deelname. ‘Uit angst voor complicaties en ronkende krantenkoppen als er een keer een bijwerking wordt gevonden’, zegt Kitty Bloemenkamp, hoogleraar verloskunde aan UMC Utrecht, ook een ziekenhuis dat meedoet aan de Strider-studie. Met als gevolg dat zwangere vrouwen die ziek worden veelal zijn aangewezen op medicatie die nooit is getest op hun conditie. Uit een studie in het wetenschappelijk tijdschrift BMJ Open, onder ruim negenduizend vrouwen blijkt dat meer dan 80 procent gedurende de zwangerschap minstens één medicijn gebruikt.
Bloemenkamp noemt het voorbeeld van zogeheten biologicals tegen de reumatische aandoening SLE. Die middelen helpen vrouwen de ziekte rustig te houden en verlagen daardoor de kans op zwangerschapscomplicaties, zoals hoge bloeddruk en eiwitverlies, en verminderde groei van de baby in de baarmoeder. Op het moment dat vrouwen zwanger willen worden, of al zwanger zijn, slaat de twijfel toe: doorgaan met slikken of niet? ‘We weten dat het uiteindelijk gunstig is voor de baby als de reuma in de maanden voor de zwangerschap rustig is. Dus dat pleit ervoor om het middel door te slikken. Maar aan de andere kant: het middel is nooit goed getest op grote groepen zwangere vrouwen, dus het valt niet uit te sluiten dat de nadelen toch groter zijn dan de voordelen.’
Vergelijkbare problematiek speelt bij bijvoorbeeld antidepressiva, of lithium tegen manische depressie. Veel vrouwen overwegen om hun medicatie te stoppen als ze zwanger worden, om de baby te beschermen. Niet altijd verstandig misschien. ‘Stoppen met lithium? Dan loop je het risico op psychische problemen in het kraambed, met een moeder die vervolgens niet voor het kind kan zorgen omdat ze is opgenomen in een kliniek. Wat er nu in de Strider-studie is gebeurd, is vreselijk voor de moeders. Maar het alternatief, niet testen, is nog veel erger. Dan geven we allerlei medicatie aan zwangere vrouwen waarvan we niet weten of het werkt en slecht begrijpen wat de gevolgen kunnen zijn voor het kind. We willen niet weer een schandaal, zoals met de Des-baby’s.’
DES
Miljoenen zwangere vrouwen wereldwijd slikten in de periode 1947-1976 di-ethylstilbestrol, kortweg DES, omdat artsen dachten zo een miskraam te kunnen voorkomen. ‘Al in 1957 bleek dat het middel niks uithaalde, maar toch bleven artsen het voorschrijven. Omdat ze die studie niet gelezen hadden, omdat ze in het middel geloofden, omdat hun patiënten erom vroegen.’
Later bleek zelfs dat DES schadelijk was, met vooral bij dochters van DES-moeders een verhoogd risico op vaginakanker en zwangerschapsproblemen. Bloemenkamp: ‘En zo zijn er meer beruchte voorbeelden. Wat er in de Strider-studie is gebeurd, is vreselijk voor de betrokken vrouwen. Maar het alternatief was geweest dat artsen dit middel jarenlang ongetest aan zwangere vrouwen hadden gegeven, waardoor de schade nog veel groter had kunnen uitvallen voor veel meer vrouwen en baby’s.’ In het buitenland wordt viagra soms al voorgeschreven als blijkt dat de baby slecht groeit. In Nederland gebeurt dat ‘nauwelijks’ volgens het UMC Amsterdam.
Ook statisticus Maarten van Smeden, niet direct betrokken bij de Strider-studie en verbonden aan het LUMC in Leiden, zou het ‘verschrikkelijk zonde vinden als we nu terughoudender worden met medicijnproeven bij zwangere vrouwen’. Van Smeden: ‘We moeten voorkomen dat we teruggaan naar het belemmerende protectionisme dat jarenlang het onderzoek met zwangere vrouwen domineerde. Natuurlijk moeten artsen en onderzoekers goed nagaan of er nog lessen te trekken zijn uit de Strider-studie. Misschien nog eerder tussentijds evalueren of er onverwachte bijwerkingen zijn? Zolang de belangrijkste les maar niet is dat we medicijnproeven met zwangere vrouwen moeten tegenhouden.’