Het risico van het genetisch risico
Interview met Cecile Janssens
Onderzoekers en ondernemers beloven gouden bergen: dankzij ons ‘genetisch profiel’ zullen ze ziekten kunnen voorspellen, voorkomen en wie weet ook genezen. Alle onderzoekers?
door Pepijn van Erp – Skepter 31.2 (2018)
Vanuit de genetica wordt ons regelmatig het beeld geschetst dat we op basis van DNA steeds preciezer kunnen voorspellen welke ziektes voor ons jaren later op de loer liggen, zodat we daar nu al iets aan kunnen doen, en dat we medicijnen kunnen ontwikkelen die precies op de persoon zijn afgestemd. In nieuwsberichten en opiniestukken over ontwikkelingen op dit gebied komt het schaarse kritische geluid opvallend vaak van Cecile Janssens, hoogleraar translational epidemiology aan de Rollins School of Public Health van de Emory University in Atlanta.
Laten we meteen wat dieper ingaan op die genetische risico’s, wat verstaan we daar nu eigenlijk precies onder?
Dat is een hele goede vraag. We moeten wel direct onderscheid maken tussen common diseases zoals hart- en vaatziekten, en zeldzame ziekten waarvan de oorzaak duidelijk in het DNA is gelegen, zoals de ziekte van Huntington: die ziekte kun je alleen krijgen als je een mutatie hebt — heb je die mutatie niet, dan krijg je de ziekte ook niet.
Maar wat je nu ziet in de genetica is dat ze voor veel voorkomende aandoeningen als diabetes en astma het ene na het andere gen ontdekken. En eigenlijk niet eens ontdekken, maar een statistische relatie vinden tussen dat gen en de ziekte. Van sommige genen hebben we wel een idee in welk biologisch proces ze een rol spelen en snappen we wel waarom zo’n statistisch verband opduikt, maar voor een heel groot deel van die genetische hits hebben we geen flauw idee wat ze betekenen.
Die zijn dus gevonden louter en alleen op grond van zo’n statistisch verband. Hoe gaat dat dan in zijn werk?
In z’n simpelste vorm heb je aan de ene kant een groep patiënten met een bepaalde ziekte, en aan de andere kant een groep mensen zonder die ziekte, de controles. Dan ga je in hun genoom, dus in hun erfelijk materiaal, kijken of dat op een bepaalde plek anders is dan bij de controles, en als dat opmerkelijk vaak voorkomt, spreken we van een associatie, een link. Vijftien jaar geleden moest dat echt locatie voor locatie, maar tegenwoordig kunnen we met genoombrede associatiestudies naar miljoenen plekken tegelijk kijken. Het nadeel daarvan is natuurlijk dat je ook veel toevallige verschillen vindt, die weinig of niets met de ziekte te maken hebben. Vandaar dat je eigenlijk meteen al moet kijken of het verband dat je hebt gevonden repliceerbaar is in andere studies — als dat zo is, dan heb je een hit.
Verband
Maar het is goed te bedenken dat je dan eigenlijk nog steeds niks weet: je hebt alleen maar een statistisch verband, geen oorzaak. Als je hits dicht bij elkaar op het genoom liggen, mag je hopen dat de gevonden associaties ook nog met elkaar verband houden. Maar je weet nog steeds niet welke DNA-variant het risico op de ziekte verhoogt, als je al van oorzakelijke verbanden kan spreken bij dit soort ziekten. Je hebt dan eerder een regio van het DNA waarvan je kunt stellen dat daar ergens een variant ligt die blijkbaar geassocieerd is met een bepaalde ziekte.
En vaak vinden we dat soort associaties ook nog eens in stukken DNA waarvan we geen idee hebben waarvoor ze dienen, en of ze wel een rol spelen bij de aanmaak van eiwitten in de cellen. Dat maakt het aan de ene kant heel interessant, maar ik vraag me aan de andere kant ook wel eens af waar we eigenlijk mee bezig zijn.
Wat mij voortdurend verbaast, is dat die studies steeds groter worden en dat je daarmee dus steeds kleinere effecten kunt vinden, maar dat de conclusies niet navenant bescheidener worden. Als je een verband vindt dat het risico twee keer verhoogt, dan kun je wel stellen dat het een rol speelt bij de ziekte. Maar nu zijn de studies zo groot dat we verbanden vinden die het risico met vijf procent verhogen. En daar trekken we dan net zo gemakkelijk eenzelfde conclusie uit.
Je corrigeert al wel het een en ander hier en daar, maar op een gegeven moment ga je toch binnen de marges zitten van wat je nog kan meten. Doordat die studies zo groot zijn, wordt de suggestie gewekt dat we dingen heel precies kunnen uitzoeken, maar dat kunnen we helemaal niet. En het idee dat als je zulke grote studies en zoveel data hebt, dat het dan niet meer zoveel uitmaakt hoe je de dingen gemeten hebt, dat klopt natuurlijk ook niet. Daar maak ik me heel erg veel zorgen over.
In al dat onderzoek vinden we dus statistische verbanden, en dat is dan ons ‘genetische risico’?
Je kunt dan met een algoritme al de associaties die je hebt gevonden samenvoegen tot een score, tot een ziekterisico. En dat algoritme is op zich niet zo gek: het is hetzelfde wat we doen als we je risico op hart- en vaatziekten berekenen op grond van je bloeddruk, je cholesterol, je hartslag, hoeveel je drinkt. Dan bepalen we een soort score, met regressiemodellen, en dat doen we hier eigenlijk ook. Die score is wat mensen vaak omschrijven als een genetisch risico.
Model
Maar die score is enorm afhankelijk van wat onderzoekers op een bepaald moment weten over je genen, dus wat ze in het model kunnen stoppen. We denken bij genetisch risico eigenlijk toch aan iets dat in je genen vastligt en onveranderlijk is.
Maar zo kun je het genetisch risico voor de common diseases niet interpreteren. Heel veel genetische onderzoekers zijn bio-informatici, die veel weten van statistiek, maar weinig van wat het nu allemaal betekent. Zij zeggen: ‘De genen heb je nu eenmaal al bij je geboorte, dus dit is je genetisch risico, dat ligt vast.’ Maar zo werkt het dus niet. Het gaat voorbij aan het feit dat de wetenschap vooruitschuift, dat er nieuwe genen worden gevonden voor de ziekte en andere misschien wel afvallen — en dat verandert je genetisch risico. En daarom kun je ook wel zeggen dat het genetisch risico niet echt bestaat.
Er zijn nu een aantal bedrijven waar iedereen zijn eigen DNA-profiel kan laten bepalen en op grond waarvan dan allerlei leefstijladviezen worden geven. Is dat enigszins betrouwbaar?
We weten ongeveer hoe die testen werken, en we gaan ervan uit dat die bedrijven doen wat wij ook doen: ze nemen je DNA, en op bepaalde locaties die zij verwerken in hun score gaan ze kijken welke variant je hebt, en of die je risico verhoogt. Maar we hebben in feite geen idee of ze dat zo doen, laat staan welke locaties ze gebruiken. Dat is allemaal fabrieksgeheim. Daardoor weet je niet wat ze echt doen — en sommige bedrijven verdenk ik ervan dat ze eigenlijk niets echt doen. Er verschijnen met enige regelmaat artikelen waarin mensen tests hebben laten uitvoeren bij een paar verschillende bedrijven en dan blijken er ongelofelijke verschillen te zitten in de resultaten. Het heeft op dit moment echt nog te weinig om het lijf om er iets mee te kunnen doen.
Stel dat je zo’n risicoprofiel hebt bepaald op een wel betrouwbare manier, heb je daar dan als patiënt concreet iets aan? Waarschijnlijk ben je trouwens nog niet eens patiënt, je hebt alleen een verhoogd risico op een ziekte. Wat kun je met die informatie?
Bij die common diseases in mijn ogen niks, echt niks. Ikzelf heb een tijd geleden een genetische test gedaan waaruit kwam dat ik een verhoogd risico heb op hart- en vaatziekten. Maar uit een gewone leefstijlvragenlijst kwam dat ik een sterk verláágd risico heb. En dan zeggen ze, ja maar waarschijnlijk heb je een verlaagd risico omdat je je genetische risico compenseert met je leefstijl. Maar zo werkt het niet.
Mijn genetische risico was verhoogd doordat er destijds maar een paar genen in die test zaten. Inmiddels kennen we misschien wel honderd genen, en kan mijn genetische risico op basis daarvan best een stuk lager liggen, omdat ik op die andere genen niet zo extreem scoor. Dus hoe hoog mijn genetische risico is, hangt heel erg af van hoeveel genen, en welke, er in die test zitten. En dat is iets dat mensen zich te weinig realiseren.
Slechte voorspeller
Een risicomodel is gebaseerd op de informatie die er in zit. En als die informatie maar een klein deel kan verklaren van wie er ziek wordt en wie niet, dan is dat per definitie een slechte voorspeller. Er zal wel een punt zijn waarbij je zoveel informatie hebt dat je redelijkerwijs kunt aannemen dat het model het echte risico benadert, maar daar zitten we nog erg ver vandaan. En ik ben er heel sceptisch over of we daar ooit gaan komen.
De meeste ziekten zijn nu eenmaal heel complex. Zo complex dat het heel waarschijnlijk is dat elke patiënt zijn eigen combinatie van risicofactoren heeft, die leidde tot die ziekte. Dan kun je het gewoon heel erg slecht voorspellen, per definitie.
Je hoort tegenwoordig ook veel over gepersonaliseerde medicijnen, waarmee je op basis van je DNA-profiel het ene of juist het andere medicijn voorgeschreven krijgt. Is dat dan ook zo slecht gefundeerd?
Er zijn wel bepaalde genen die een rol spelen bij het afbreken en opnemen van medicijnen, dat is wel duidelijk, en daar kun je wel wat mee. Maar wat je ook hier ziet, is dat er ontzettend veel optimisme heerst uitsluitend gebaseerd op de eerste successen. Er zijn een paar voorbeelden waarin het heel erg goed heeft gewerkt, maar het rijtje met genen die een rol spelen, wordt maar langzaam aangevuld.
En dat zag je ook bij de genoombrede associatiestudies. De eerste studies waren spectaculair. Al heel snel vonden ze een relatief sterke risicofactor voor diabetes en genen die betrokken waren bij maculadegeneratie. En dat gaf iedereen het idee: dit is het, zo moeten we het gaan doen. Maar het meeste wat daarna gevonden is, had veel minder grote invloed.
En dat ligt er dan aan dat het hoofdzakelijk statistiek is? Als je beter zou begrijpen hoe bepaalde stukken van het DNA werken, zou je ook gerichter kunnen zoeken.
Ja, dat is een mogelijkheid. Maar je moet ook aan het klinisch nut denken. Je vindt misschien wel een verschil, maar je kunt van tevoren bedenken dat zo’n verschil in de praktijk weinig uitmaakt.
Bij statines kun je bijvoorbeeld op basis van iemands DNA soms beter een startdosis bepalen. Je slikt statines om je cholesterol te verlagen, maar de goede dosis moet meestal proefondervindelijk worden vastgesteld. Op basis van die genen zou je dan eerder op het goede niveau zitten, maar de winst is heel beperkt. Misschien dat je met die kennis binnen vijf weken in plaats van twee maanden uitkomt op de ideale dosis, maar omdat je die medicijnen de rest van je leven slikt, maakt dat allemaal niet zoveel uit. Er zijn bij de farmacogenetica heel veel van dat soort praktische problemen.
Het lijkt er toch op dat het hele vakgebied — ondanks al die juichberichten — een beetje in het slop zit, dat er niet heel veel echte progressie meer geboekt wordt.
Voor mezelf, en je spreekt met iemand die nu vijftien jaar van haar carrière hieraan gewerkt heeft, heb ik me inderdaad zitten afvragen wat ik zal doen de resterende vijftien, twintig jaar. Ga ik hier nog mijn tijd aan besteden of ga ik wat anders doen?
De laatste tijd is er weer een enorme opmars op het gebied van polygenic risk, zoals het tegenwoordig heet, waarbij je dus meerdere genen in een test stopt. Er is een prominente groep onderzoekers aan Harvard en Stanford die dit aan het propageren zijn. Zij zeggen dat dit ‘polygenetische risico’ heel erg voorspellend is — als je het analyseert op hun manier. Maar die manier is verkeerd, en zij gaan weer helemaal voorbij aan de vraag of het enig praktisch nut heeft. Ze zitten weer vooral op die statistische significantie en de rest komt in hun vocabulaire nauwelijks voor.
Tegengas
Het is frustrerend. Ik vraag me voortdurend af of ik er nog eens tegenin zal gaan of niet. Af en toe publiceer ik er nog wel eens een opinieartikel over, en op Twitter geef ik wat tegengas. Maar om er wetenschappelijk over te gaan publiceren is weinig motiverend. Alles wat ze nodig hebben om de data wél goed te interpreteren is al beschreven, maar daar trekken ze zich weinig van aan. Of het komt ze niet uit, dat kan ook.
Als het er niet in zit, zit het er gewoon niet in. Die conclusie zou je dan helaas moeten trekken, tenzij iemand alsnog een heel nieuwe ingeving krijgt die het vakgebied weer vooruithelpt?
Dat is altijd wat ik aan het einde van een verhaal ook zeg. Ik sluit niet helemaal uit dat er nog grote verrassingen komen, maar het is echt al op zoveel manieren onderzocht. Nu weten we dat hart- en vaatziekten complex zijn, met heel veel genen en heel veel nietmedische factoren. Alleen als we erachter komen dat het toch niet komt door roken, drinken en stress maar dat er een enorme genetische risicofactor is die we tot nu toe over het hoofd hebben gezien, dan had ik het verkeerd. Maar dan krijg ik ook gelijk, want wij en anderen hebben jaren geleden al beschreven dat áls je zo’n grote risicofactor hebt, dat je daarmee wel goed kunt voorspellen.