Waarom verdwijnt diclofenac niet uit de schappen?

Een nieuwe pil komt niet zomaar op de markt. Voordat het eerste doosje in de apotheek ligt, moet onderzoek hebben aangetoond dat het nieuwe spul beter is dan bestaande middelen. En ook na toelating kan nog blijken dat zo'n pil te veel bijwerkingen heeft, want dat wordt nauwlettend in de gaten gehouden. Dan verdwijnt het middel weer uit het assortiment.

Vroeger ging het er minder streng aan toe, en dat heeft de rare consequentie dat een pil die patiënten al heel lang gebruiken verborgen nadelen kan hebben. Gevaarlijke bijwerkingen, die altijd over het hoofd zijn gezien. Komen die aan het licht, dan gaat het er niet altijd even logisch aan toe, bewijst het verhaal van een populaire klasse pijnstillers.

Het begon allemaal met de Vioxx-affaire. Vioxx, stofnaam rofecoxib, is een pijnstiller en ontstekingsremmer die in 1999 op de markt kwam. Het middel werd gezien als veelbelovend opvolger van niet-selectieve NSAID's (niet-steroïdale ontstekingsremmers). Dat zijn pijnstillers als ibuprofen, diclofenac en naproxen, die al tientallen jaren worden gebruikt. Ze zijn bij elke drogist te koop en ibuprofen zelfs in supermarkten en bij tankstations. Dat wekt misschien de indruk dat ze heel veilig zijn. Maar risicoloze pijnstillers bestaan niet.

Een van de venijnigste bijwerkingen van die klassieke NSAID's is een verhoogde kans op maagbloedingen, wat dodelijk kan uitpakken. Die maagproblemen worden toegeschreven aan het feit dat deze NSAID's niet alleen het enzym cyclo-oxygenase-2 remmen, dat betrokken is bij pijnoverdracht en ontstekingen, maar ook zijn broertje cyclo-oxygenase-1, dat de maagwand helpt beschermen tegen maagzuur. Vandaar dat artsen vaak een maagbeschermend middel geven bij een NSAID.

Vioxx behoorde tot een nieuwe klasse NSAID's, de COX-2 remmers, die specifiek cyclo-oxygenase-2 zou aanpakken en daardoor veiliger voor de maag zou zijn. Dat viel tegen. Ook deze middelen veroorzaakten maagbloedingen. Desondanks liep de verkoop van Vioxx in de Verenigde Staten meteen goed, met dank aan grootschalige marketing. Het tij keerde toen bleek dat het middel de kans op dodelijke hart- en vaatproblemen flink verhoogde, iets wat de fabrikant had geprobeerd onder de pet te houden. Vioxx werd in 2004 van de markt gehaald. Vrijwillig, maar wel onder grote druk. Daarna volgden rechtszaken en schikkingen met slachtoffers en nabestaanden, die het bedrijf ettelijke miljarden dollars hebben gekost.

Even gevaarlijk
Andere farmaceutische bedrijven maakten inmiddels ook COX-2 remmers. De Amerikaanse Federal Drug Agency (FDA) en het Europese European Medicines Agency (EMA) namen die na het drama met Vioxx nog eens goed onder de loep. Wat bleek? Ze waren ongeveer even gevaarlijk als Vioxx. De fabrikant van valdecoxib zag de bui al hangen en haalde het van de markt. Andere varianten waren iets minder riskant en mochten blijven, maar wel met extra waarschuwingen in de bijsluiters. Registratie als gewone pijnstiller ging niet door, en de gedroomde verdringing van oudere NSAID's al helemaal niet.

Hoe zat het eigenlijk met de risico's van die oude NSAID's?

Het leek plotseling logisch dat ook die riskant waren voor hart en vaten, al was dat nooit goed uitgezocht. De Amerikaanse FDA liet fabrikanten dezelfde waarschuwing in hun bijsluiters opnemen als bij de COX-2 remmers. De Europese EMA wilde eerst meer bewijs zien en gaf de oude NSAID's het voordeel van de twijfel.

Zulk bewijs kwam al snel. In 2006 verschenen in de vakbladen BMJ en JAMA de eerste overzichten. Ze concludeerden beide dat de traditionele NSAID diclofenac (bekende merknamen zijn Voltaren en Cataflam en, in combinatie met misoprostol, Arthrotec) waarschijnlijk even riskant is voor hart en vaten als het beruchte Vioxx. Naproxen leek het risico niet te verhogen, en ibuprofen maar licht.

Het zag er dus niet best uit voor diclofenac. Maar het bewijs was vrij zwak, want dit was nooit systematisch onderzocht, zegt Miriam Sturkenboom, hoogleraar analyse observationele data aan het Erasmus MC. Bovendien waren er nog veel meer NSAID's waarvan de risico's onbekend waren. Sturkenboom: "De EMA heeft gelobbyd bij de Europese Commissie voor geld om die risico's te bestuderen voor de hele groep van NSAID's. Dat was bijzonder, want normaal vraagt de EMA alleen fabrikanten om iets uit te zoeken voor specifieke producten. Het werd een groot internationaal project, dat ik heb gecoördineerd."

Tekst loopt door onder afbeelding.

De eindresultaten leverde ze in 2012 bij de EMA in. Een ervan was een rekenmodel waarmee artsen voor een individuele patiënt kunnen beslissen met welke NSAID de combinatie van risico's voor hart en vaten én voor de maag zo laag mogelijk is.

'Frappant', noemt Sturkenboom de uitkomst van dat model, die uitgebreid beschreven staat in het proefschrift van haar promovendus Gwen Masclee, die er in juni haar doctorstitel mee behaalde. "In veruit de meeste scenario's blijkt celecoxib, een COX-2 remmer, bovenaan te staan in termen van veiligheid. De meeste traditionele NSAID's zijn in alle scenario's risicovoller. En de andere COX-2 remmers ook." Wat er ook uit naar voren komt is dat je niet alle COX-2 remmers over één kam moet scheren, net zoals dat voor de traditionele NSAID's geldt. De risicobalans is voor elk middel anders.

Herbeoordeling
In 2013 kwam de EMA met een Europese herbeoordeling van diclofenac, mede op basis van de resultaten van Sturkenboom en haar collega's. Dat jaar verscheen ook een nieuwe overzichtsstudie in artsenvakblad The Lancet. Weer bleek diclofenac net zo slecht als Vioxx. Een ruwe schets van het risico: als duizend patiënten een jaar lang een hoge dosis diclofenac slikken, sterft er één extra aan een hartaanval. Dat lijkt misschien weinig, maar het is een toename van zo'n 40 procent. Ibuprofen kwam hier als niet minder gevaarlijk naar voren, al waren de onzekerheidsmarges bij dat middel een stuk groter wegens gebrek aan gegevens. Zo weinig, dat het resultaat niet significant was.

De waarschuwingen die voor COX-2 remmers golden, werden nu ook van toepassing verklaard op diclofenac. Maar, bij gebrek aan bewijs, niet op ibuprofen. In het kort: schrijf het niet voor aan mensen die een verhoogd hartrisico hebben. Dit kwam in de bijsluiter, huisartsen kregen er een brief over en behandelrichtlijnen werden aangepast. Dat had effect. Het Nederlandse gebruik van diclofenac daalde in 2014 met 10 procent, maar in 2015 daalde het niet verder. Nog steeds is diclofenac veruit de meest voorgeschreven NSAID, en zelfs de meest voorgeschreven pil van Nederland. Vorig jaar kregen ruim 1,4 miljoen mensen een recept voor een hoge dosis, en kocht een onbekend aantal het zelf in lagere doses.

In Groot-Brittannië ging het heel anders. Het diclofenacgebruik is daar vanwege de zorgelijke onderzoeksuitkomsten al veel eerder gedaald, verkoop zonder recept is verboden en de richtlijn zegt: schrijf geen NSAID voor aan 65-plussers, en diclofenac al helemaal niet.

Waarom is een middel dat dezelfde risico's heeft als het teruggetrokken Vioxx niet verboden, maar juist het meest voorgeschreven middel van Nederland, en vrij verkrijgbaar bij elke drogist? En waarom is dat bij de Britten totaal anders? Bert Leufkens is voorzitter van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), dat besluit over toelating van medicijnen op de Nederlandse markt en over de tekst van de bijsluiters. "In 2009 hebben we alle NSAID's opnieuw beoordeeld, en weer in 2013. Alles afwegende vinden wij de baten-risicobalans van diclofenac nog steeds positief, met die extra voorzorgsmaatregelen."

Bij de drogist
Leufkens, die tevens hoogleraar farmaco-epidemiologie is aan de Universiteit Utrecht, vindt het nog steeds verantwoord dat het bij de drogist te koop is. Risico's nemen toe met de dosis en de duur, zegt hij. Bij de drogist liggen alleen heel lage doses, en het CBG gaat ervan uit dat zelfzorg bedoeld is voor kortdurend gebruik. Dan valt het volgens hem met die risico's wel mee.

"Op het moment dat wij restrictiever zouden zijn voor diclofenac, verwachten we een verschuiving naar naproxen. En wij schatten in dat we dan meer problemen hebben, vanwege de fors hogere kans op maagbloedingen die dat middel geeft. De Engelsen denken er inderdaad anders over. Engeland is een echt naproxenland. Waar wij paracetamol zouden gebruiken, gaan zij veel eerder over naar naproxen. En in Frankrijk en Italië is het wéér anders. Diclofenac is met name in de noordelijke, ik noem het nu maar even de wat meer verstandige landen op het gebied van geneeskunderegistratie, nog steeds een van de meest gebruikte middelen."

Zijn we niet beter af als celexocib meer gebruikt werd, de eerste keus van het beslismodel dat Sturkenboom en haar collega's hebben ontwikkeld? En als die COX-2 remmer overal verkrijgbaar was in plaats van diclofenac en ibuprofen? Het hoeft niet veel duurder te zijn, want het patent is sinds enkele jaren verlopen.

Op recept
Leufkens: "Celecoxib is niet geregistreerd voor behandeling van kortdurende, milde pijn zoals hoofdpijn, maar alleen voor de behandeling van symptomen van reuma-achtige aandoeningen. De hoge doses van niet-selectieve NSAID's als diclofenac, met dat soort indicaties zijn net als celecoxib alleen op recept verkrijgbaar. Daarnaast ziet het CBG de balans tussen werkzaamheid en risico's van COX-2 remmers als klasse dusdanig anders - minder gunstig - dan de NSAID's, dat we een aanvraag voor een zelfzorggeneesmiddel waarschijnlijk niet zouden honoreren."

Miriam Sturkenboom heeft een iets ander antwoord: "Tja, dat zou een heel lage dosering celecoxib moeten zijn, een dosering waarin het nu niet wordt gebruikt. Is die te koop, dan is het het overwegen waard. Maar pas na een goede vergelijkende studie naar de effecten van die lage dosering celecoxib en lage doseringen ibuprofen of diclofenac. Zo'n vergelijking zou de moeite waard zijn."